F02.80 F02.81 G31.84 17_05

Gangguan Neurokognitif Mayor atau Ringan Akibat Penyakit Alzheimer

Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to Alzheimer’s Disease

Major and Mild Neurocognitive Disorders DSM-5-TR 1x dibaca

Kriteria Diagnostik

A. Kriteria untuk gangguan neurokognitif mayor atau ringan telah terpenuhi.

B. Terdapat onset yang tidak disadari dan perkembangan gangguan secara bertahap pada satu atau lebih domain kognitif (untuk gangguan neurokognitif mayor, setidaknya dua domain harus mengalami gangguan).

C. Kriteria untuk kemungkinan besar atau kemungkinan penyakit Alzheimer terpenuhi sebagaimana berikut:

Untuk Gangguan Neurokognitif Mayor:

Kemungkinan besar penyakit Alzheimer didiagnosis apabila salah satu dari kondisi berikut ditemukan; jika tidak, diagnosis kemungkinan penyakit Alzheimer harus ditegakkan.

Terdapat bukti adanya mutasi genetik penyebab penyakit Alzheimer berdasarkan riwayat keluarga atau pemeriksaan genetik.

Ketiga kondisi berikut terpenuhi: (a) Terdapat bukti yang jelas mengenai penurunan fungsi memori dan pembelajaran serta setidaknya satu domain kognitif lainnya (berdasarkan riwayat yang terperinci atau pemeriksaan neuropsikologis secara berulang). (b) Penurunan fungsi kognitif yang berkembang secara bertahap dan terus-menerus, tanpa periode stabil yang berkepanjangan. (c) Tidak terdapat bukti etiologi campuran (yaitu, tidak adanya penyakit neurodegeneratif atau serebrovaskular lainnya, atau penyakit maupun kondisi neurologis, mental, atau sistemik lainnya yang kemungkinan berkontribusi terhadap penurunan fungsi kognitif).

Untuk Gangguan Neurokognitif Ringan:

Kemungkinan besar penyakit Alzheimer didiagnosis apabila terdapat bukti adanya mutasi genetik penyebab penyakit Alzheimer berdasarkan pemeriksaan genetik atau riwayat keluarga.

Kemungkinan penyakit Alzheimer didiagnosis apabila tidak terdapat bukti adanya mutasi genetik penyebab penyakit Alzheimer berdasarkan pemeriksaan genetik maupun riwayat keluarga, dan ketiga kondisi berikut terpenuhi:

Terdapat bukti yang jelas mengenai penurunan fungsi memori dan pembelajaran.

Penurunan fungsi kognitif yang berkembang secara bertahap dan terus-menerus, tanpa periode stabil yang berkepanjangan.

Tidak terdapat bukti etiologi campuran (yaitu, tidak adanya penyakit neurodegeneratif atau serebrovaskular lainnya, atau penyakit maupun kondisi neurologis atau sistemik lainnya yang kemungkinan berkontribusi terhadap penurunan fungsi kognitif).

D. Gangguan tersebut tidak dapat dijelaskan secara lebih baik oleh penyakit serebrovaskular, penyakit neurodegeneratif lainnya, efek suatu zat, atau gangguan mental, neurologis, maupun sistemik lainnya.

Catatan Pengodean (lihat tabel pengodean pada halaman 682–683):

Untuk gangguan neurokognitif mayor akibat kemungkinan besar atau kemungkinan penyakit Alzheimer, dengan gangguan perilaku, gunakan terlebih dahulu kode G30.9 penyakit Alzheimer, diikuti dengan F02.81. Untuk gangguan neurokognitif mayor akibat kemungkinan besar atau kemungkinan penyakit Alzheimer, tanpa gangguan perilaku, gunakan terlebih dahulu kode G30.9 penyakit Alzheimer, diikuti dengan F02.80.

Catatan: Penanda tingkat keparahan “ringan”, “sedang”, dan “berat” tidak dapat dikodekan untuk gangguan neurokognitif mayor, tetapi tetap harus dicatat.

Untuk gangguan neurokognitif ringan akibat penyakit Alzheimer, gunakan kode G31.84. (Catatan: Jangan menggunakan kode tambahan untuk penyakit Alzheimer. Penanda “dengan gangguan perilaku” dan “tanpa gangguan perilaku” tidak dapat dikodekan, tetapi tetap harus dicatat.)

Untuk gangguan neurokognitif mayor atau ringan akibat penyakit Alzheimer: Gunakan kode tambahan untuk menunjukkan gejala psikiatris yang bermakna secara klinis akibat penyakit Alzheimer (misalnya, F06.2 gangguan psikotik akibat penyakit Alzheimer, dengan waham; F06.32 gangguan depresif akibat penyakit Alzheimer, dengan episode yang menyerupai episode depresif mayor).

Karakteristik Diagnostik

Selain sindrom gangguan neurokognitif (GNK) (Kriteria A), karakteristik inti GNK mayor atau ringan akibat penyakit Alzheimer mencakup onset yang tidak disadari dan perkembangan gejala kognitif serta perilaku secara bertahap (Kriteria B). Gambaran klinis yang khas bersifat amnestik (yaitu, disertai gangguan memori dan pembelajaran). Gambaran klinis nonamnestik yang tidak lazim juga dapat ditemukan, terutama varian visuospasial dan afasia logopenik. Sebagian besar individu, kemungkinan lebih dari separuhnya, pertama kali menunjukkan gejala perilaku sebelum munculnya gejala kognitif; keberadaan gangguan perilaku harus dicatat menggunakan kode penanda yang sesuai. Pada fase GNK ringan, penyakit Alzheimer biasanya dimanifestasikan oleh gangguan memori dan pembelajaran, yang terkadang disertai defisit fungsi eksekutif. Pada fase GNK mayor, kemampuan visuokonstruksional/perseptual-motorik dan bahasa (misalnya, kemampuan menemukan kembali kata) juga akan mengalami gangguan, terutama ketika GNK berada pada tingkat sedang hingga berat. Kognisi sosial cenderung tetap terjaga hingga tahap akhir perjalanan penyakit, kecuali pada individu dengan varian yang lebih jarang ditemukan, yang ditandai dengan gangguan fungsi eksekutif dan perilaku yang bermakna.

Tingkat kepastian diagnostik harus ditentukan dengan menyatakan penyakit Alzheimer sebagai etiologi yang “kemungkinan besar” atau “mungkin” (Kriteria C). Kemungkinan besar penyakit Alzheimer didiagnosis pada GNK mayor maupun ringan apabila terdapat bukti gen penyebab penyakit Alzheimer, baik melalui pemeriksaan genetik maupun riwayat keluarga dengan pola pewarisan autosomal dominan yang disertai konfirmasi autopsi atau pemeriksaan genetik pada anggota keluarga yang terdampak. Saat ini, kategori “kemungkinan besar” menunjukkan tingkat kepastian diagnostik tertinggi dalam kerangka kriteria yang berlaku. Namun, perkembangan biomarker saat ini terus meningkatkan kepastian diagnostik (misalnya, ketika pemeriksaan tomografi emisi positron [PET] otak dapat menunjukkan adanya patologi Alzheimer, seperti bukti pengendapan amiloid dan/atau tau melalui pencitraan atau analisis cairan serebrospinal [CSS]). Untuk GNK mayor, gambaran klinis yang khas, tanpa periode stabil yang berkepanjangan atau bukti etiologi campuran, juga dapat didiagnosis sebagai akibat kemungkinan besar penyakit Alzheimer. Namun, pada sebagian individu, mungkin terdapat periode berkepanjangan ketika perkembangan penyakit berlangsung sangat lambat atau minimal. Untuk GNK ringan, mengingat tingkat kepastian yang lebih rendah bahwa defisit tersebut akan berkembang, karakteristik ini hanya cukup untuk menunjukkan kemungkinan etiologi penyakit Alzheimer. Namun, sebagaimana disebutkan sebelumnya, metode biomarker baru dapat memengaruhi penggunaan kategori “kemungkinan besar” dan “mungkin” pada GNK ringan. Apabila etiologi tampak bersifat campuran, diagnosis GNK ringan akibat berbagai etiologi harus ditegakkan. Dalam semua kasus, baik untuk GNK ringan maupun mayor akibat penyakit Alzheimer, karakteristik klinis tidak boleh menunjukkan etiologi utama lain bagi GNK tersebut (Kriteria D). Seiring data biomarker terus memberikan pemahaman mengenai sifat patologi yang mendasarinya, keberadaan berbagai etiologi kemungkinan akan dipetakan secara lebih sistematis pada masa mendatang untuk mengidentifikasi variasi diagnostik pada GNK akibat berbagai etiologi dengan lebih baik.

Karakteristik Penyerta

Pada individu dengan GNK akibat penyakit Alzheimer, gejala yang muncul tidak terbatas pada defisit kognitif, tetapi juga mencakup gejala neuropsikiatris seperti agitasi, apati, depresi, waham, dan gangguan tidur. Gejala neuropsikiatris juga dapat disebut sebagai gejala perilaku dan psikologis demensia, dan telah ditemukan pada gangguan neurokognitif dengan berbagai etiologi. Gejala-gejala ini hampir selalu ditemukan pada penyakit Alzheimer, sebagaimana dikonfirmasi oleh dua sampel populasi di Amerika Serikat. Salah satu penelitian dengan tindak lanjut selama 5 tahun melaporkan bahwa 98% individu dengan GNK akibat penyakit Alzheimer mengalami gejala neuropsikiatris. Gejala neuropsikiatris menyebabkan disabilitas, penurunan kualitas hidup, gangguan yang lebih berat dalam aktivitas kehidupan sehari-hari, penurunan fungsi kognitif dan fungsional yang lebih cepat, peningkatan beban pengasuh, penempatan lebih dini dalam fasilitas perawatan, serta percepatan kematian. Gejala neuropsikiatris sering kali menimbulkan distres yang lebih besar dibandingkan dengan manifestasi kognitif dan kerap menjadi alasan individu mencari bantuan pelayanan kesehatan. Gejala-gejala ini juga sering ditemukan pada tahap GNK ringan, dengan bukti yang menunjukkan bahwa lebih dari separuh individu yang mengalami demensia pada awalnya menunjukkan gejala neuropsikiatris. Pada tahap GNK ringan atau tingkat paling ringan dari GNK mayor, depresi, iritabilitas, dan/atau apati paling sering ditemukan. Pada GNK mayor dengan tingkat keparahan sedang hingga berat, waham, agitasi, perilaku melawan, dan perilaku berkeliaran tanpa tujuan umum ditemukan. Pada tahap akhir penyakit, dapat ditemukan gangguan berjalan, disfagia, inkontinensia, mioklonus, dan kejang.

Prevalensi

Prevalensi GNK akibat penyakit Alzheimer secara keseluruhan meningkat tajam seiring pertambahan usia. Di negara-negara berpendapatan tinggi, prevalensinya berkisar antara 5% hingga 10% pada individu berusia 60–69 tahun dan mencapai setidaknya 25% pada usia setelahnya. Diperkirakan sebanyak 5,4 juta penduduk Amerika Serikat dari seluruh kelompok usia mengalami demensia akibat penyakit Alzheimer pada tahun 2016, termasuk sekitar 200.000 individu dengan onset penyakit sebelum usia 65 tahun. Demensia akibat penyakit Alzheimer ditemukan pada 11% individu berusia 65 tahun ke atas dan 32% individu berusia 85 tahun ke atas. Perkiraan yang diperoleh dengan menerapkan angka insidensi demensia akibat penyakit Alzheimer pada data sensus Amerika Serikat menunjukkan bahwa 81% individu dengan penyakit tersebut berusia 75 tahun atau lebih. Persentase kasus demensia yang disebabkan oleh penyakit Alzheimer berkisar antara sekitar 60% hingga lebih dari 90%, bergantung pada lingkungan pelayanan dan kriteria diagnostik yang digunakan. GNK ringan akibat penyakit Alzheimer kemungkinan juga mencakup sebagian besar kasus gangguan kognitif ringan (mild cognitive impairment atau MCI).

Berbagai penelitian menunjukkan bahwa prevalensi demensia akibat penyakit Alzheimer cenderung bervariasi berdasarkan latar belakang etnorasial; sebagai contoh, di Amerika Serikat, prevalensi pada individu berusia 65 tahun ke atas berkisar antara 3,5% hingga 14,4%, bergantung pada kelompok etnorasial, usia, dan metodologi asesmen. Prevalensi yang lebih tinggi ditemukan pada individu Afrika-Amerika dan Latinx Amerika Serikat yang berasal dari Karibia, setelah dilakukan penyesuaian terhadap gender dan komorbiditas klinis.

Perkembangan dan Perjalanan Gangguan

GNK mayor atau ringan akibat penyakit Alzheimer berkembang secara bertahap, terkadang disertai periode stabil, hingga mencapai demensia berat dan akhirnya kematian. Rata-rata lama kelangsungan hidup setelah diagnosis adalah sekitar 10 tahun, yang lebih mencerminkan usia lanjut sebagian besar individu dibandingkan dengan perjalanan penyakit itu sendiri; sebagian individu dapat hidup dengan penyakit tersebut hingga 20 tahun. Pada tahap akhir, individu pada akhirnya kehilangan kemampuan berbicara dan hanya dapat berbaring di tempat tidur. Kematian paling sering disebabkan oleh aspirasi pada individu yang bertahan hidup hingga seluruh tahapan perjalanan penyakit. Pada GNK ringan akibat penyakit Alzheimer, gangguan semakin meningkat seiring waktu dan status fungsional secara bertahap menurun hingga gejala mencapai ambang batas untuk diagnosis GNK mayor.

Onset gejala biasanya terjadi pada usia 70 hingga 89 tahun; bentuk dengan onset dini yang ditemukan pada individu berusia 40–59 tahun sering kali, tetapi tidak selalu, berkaitan dengan mutasi penyebab yang telah diketahui. Gejala dan patologi tidak banyak berbeda berdasarkan usia onset. Namun, individu yang lebih muda lebih mungkin bertahan hidup sepanjang keseluruhan perjalanan penyakit, sedangkan individu yang lebih tua lebih mungkin memiliki berbagai komorbiditas medis yang memengaruhi perjalanan dan penanganan penyakit. Kompleksitas diagnostik lebih tinggi pada orang dewasa lanjut usia karena meningkatnya kemungkinan penyakit medis penyerta dan patologi campuran. Usia saat onset gejala, kecepatan penurunan fungsi kognitif, dan angka kelangsungan hidup tampaknya bervariasi berdasarkan latar belakang etnorasial. Sebagai contoh, dibandingkan dengan individu kulit putih non-Latinx, individu Latinx di Amerika Serikat dapat mengalami gejala penyakit Alzheimer hingga 4 tahun lebih awal, individu Afrika-Amerika cenderung menunjukkan penurunan fungsi kognitif yang lebih lambat, dan kedua kelompok yang kurang terlayani tersebut mungkin memiliki periode kelangsungan hidup yang lebih panjang.

Faktor Risiko dan Prognostik

Sejumlah faktor risiko telah diidentifikasi, termasuk tingkat pendidikan yang rendah, hipertensi pada usia paruh baya, obesitas, dan gangguan pendengaran, serta kebiasaan merokok, depresi, kurangnya aktivitas fisik, isolasi sosial, dan diabetes pada usia lanjut. Keberadaan beberapa faktor risiko vaskular secara bersamaan juga meningkatkan risiko penyakit Alzheimer dan dapat berperan dengan meningkatkan patologi serebrovaskular atau melalui efek langsung terhadap patologi Alzheimer. Cedera otak traumatis, terutama pada laki-laki, dapat meningkatkan risiko GNK mayor atau ringan akibat penyakit Alzheimer, meskipun hubungan ini masih menjadi perdebatan.

Faktor Genetik dan Fisiologis

Usia merupakan faktor risiko terkuat untuk penyakit Alzheimer, sebagaimana ditunjukkan oleh perkiraan prevalensinya. Telah ditemukan adanya predisposisi genetik yang kuat (60%–80% dari risiko yang dapat diatribusikan). Mutasi langka pada kromosom 1, 14, dan 21 mengikuti pola pewarisan Mendel dan menyebabkan bentuk penyakit yang diturunkan secara autosomal dominan. Individu dengan sindrom Down (trisomi 21) dapat mengalami penyakit Alzheimer apabila mereka bertahan hidup hingga usia paruh baya. Faktor risiko yang paling umum bersifat poligenik, dengan lebih dari 45 gen/lokus risiko telah diidentifikasi, yang biasanya memberikan pengaruh kecil terhadap risiko. Polimorfisme kerentanan genetik terkuat, yaitu apolipoprotein E4 (APOE*E4), meningkatkan risiko dan menurunkan usia onset, terutama pada individu homozigot, meskipun sebagian individu homozigot dapat bertahan hidup hingga usia sangat lanjut tanpa mengalami gejala.

Latar belakang etnorasial dan asal negara berkaitan dengan profil kerentanan genetik terhadap penyakit Alzheimer. Meskipun APOE*E4 berkaitan dengan risiko penyakit Alzheimer, hubungan ini tidak ditemukan secara konsisten pada seluruh kelompok etnis dan ras. Sebagai contoh, beberapa penelitian telah mengidentifikasi mutasi khas Gly206Ala pada gen presenilin 1 di antara individu keturunan Puerto Riko dengan penyakit Alzheimer, yang juga berkaitan dengan onset dini. Selain itu, beberapa penelitian menemukan hubungan yang lebih kuat dengan ABCA7, yaitu gen pengangkut protein, pada individu yang mengidentifikasi diri sebagai Afrika-Amerika dibandingkan dengan individu kulit putih di Amerika Serikat.

Isu Diagnostik Terkait Budaya

Deteksi GNK dapat menjadi lebih sulit dalam lingkungan budaya dan sosial ekonomi ketika penurunan daya ingat dianggap sebagai sesuatu yang normal pada usia lanjut, ketika orang dewasa yang lebih tua menghadapi tuntutan kognitif yang lebih sedikit dalam kehidupan sehari-hari, atau ketika tingkat pendidikan yang sangat rendah menimbulkan tantangan yang lebih besar dalam melakukan penilaian kognitif secara objektif.

Isu Diagnostik Terkait Jenis Kelamin dan Gender

Beberapa penelitian di Eropa menemukan bahwa perempuan memiliki insidensi penyakit Alzheimer yang lebih tinggi dibandingkan dengan laki-laki, tetapi insidensinya relatif sama antara laki-laki dan perempuan dalam sebagian besar penelitian di Amerika Utara. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa gejala demensia berkembang lebih cepat pada perempuan dibandingkan dengan laki-laki. Namun, karena perempuan menunjukkan kinerja yang lebih baik dibandingkan dengan laki-laki pada usia yang sama dalam beberapa tes memori verbal, terdapat kemungkinan bahwa perbedaan gender tersebut mencerminkan skor batas yang digunakan dalam tes untuk mendukung diagnosis. Penggunaan skor batas yang berbeda bagi laki-laki dan perempuan mungkin bermanfaat ketika melakukan asesmen gangguan kognitif ringan.

Penanda Diagnostik

Plak neuritik yang didominasi oleh amiloid, kekusutan neurofibriler yang didominasi oleh tau, dan hilangnya neuron yang diamati secara mikroskopis atau dimanifestasikan dalam bentuk atrofi kortikal regional (misalnya, pada hipokampus, lobus parietal, dan lobus frontal) merupakan karakteristik utama diagnosis patologis penyakit Alzheimer dan dapat dikonfirmasi melalui pemeriksaan histopatologis setelah kematian. Untuk kasus dengan onset dini yang menunjukkan pola pewarisan autosomal dominan, mutasi pada salah satu gen penyebab penyakit Alzheimer yang telah diketahui—amyloid precursor protein (APP), presenilin 1 (PSEN1), atau presenilin 2 (PSEN2)—mungkin terlibat, dan pemeriksaan genetik terhadap mutasi tersebut tersedia secara komersial, meskipun biasanya memiliki kegunaan klinis yang terbatas. Meskipun APOE E*4 tidak dapat digunakan sebagai penanda diagnostik karena merupakan faktor risiko (yaitu, tidak menjadi syarat mutlak maupun faktor yang dengan sendirinya cukup untuk menyebabkan penyakit), dalam kasus yang jarang ditemukan, pemeriksaan genetik pada lokus ini mungkin memiliki kegunaan dalam lingkungan klinis.

Karena pengendapan amiloid beta-42 di otak terjadi pada tahap awal rangkaian proses patofisiologis, pemeriksaan diagnostik berbasis amiloid seperti pencitraan amiloid melalui pemindaian PET otak dan penurunan kadar amiloid beta-42 dalam cairan serebrospinal (CSS) mungkin memiliki nilai diagnostik. Demikian pula, pencitraan PET tau atau analisis CSS untuk mendeteksi peningkatan kadar tau total atau fosfo-tau telah tersedia untuk penggunaan klinis. Tanda-tanda cedera neuron, seperti atrofi hipokampus dan korteks temporoparietal pada pemindaian pencitraan resonansi magnetik serta hipometabolisme temporoparietal pada pemindaian PET fluorodeoksiglukosa, memberikan bukti adanya kerusakan neuron, tetapi kurang spesifik untuk penyakit Alzheimer. Sebagian besar biomarker tersebut telah divalidasi dan tersedia secara luas di fasilitas pelayanan kesehatan tersier. Biomarker penyakit Alzheimer yang berasal dari darah sedang dikembangkan dan kemungkinan akan tersedia untuk penggunaan klinis sebagai indikator diagnostik, prognostik, dan teranostik.

Hubungan dengan Pikiran atau Perilaku Bunuh Diri

Penyakit Alzheimer berkaitan dengan risiko bunuh diri tingkat sedang, bahkan bertahun-tahun setelah diagnosis ditegakkan; oleh karena itu, penilaian berkelanjutan terhadap suasana hati dan kecenderungan bunuh diri merupakan tindakan yang tepat. Sebuah penelitian populasi berskala besar di Denmark menemukan bahwa risiko bunuh diri pada individu dengan diagnosis demensia yang ditegakkan di rumah sakit adalah tiga hingga delapan kali lebih tinggi dibandingkan dengan individu tanpa demensia. Sebaliknya, beberapa penelitian lainnya menemukan hasil yang beragam mengenai risiko bunuh diri pada individu dengan penyakit Alzheimer. Sebuah tinjauan mengenai neurobiologi bunuh diri pada individu lanjut usia menemukan bukti awal adanya hubungan antara defisit kognitif dan perilaku bunuh diri pada usia lanjut, terutama yang berkaitan dengan gangguan pengambilan keputusan dan penurunan inhibisi kognitif.

Konsekuensi Fungsional Gangguan Neurokognitif Mayor atau Ringan Akibat Penyakit Alzheimer

Karena pengaruhnya terhadap kognisi, perilaku, dan keberfungsian, GNK akibat penyakit Alzheimer memberikan dampak yang serius dan substansial terhadap individu, pengasuh, serta keluarganya. Pada tahap awal perjalanan penyakit, kehilangan memori, disorientasi, dan gejala suasana hati berdampak negatif terhadap kemandirian serta menimbulkan kekhawatiran mengenai keselamatan (misalnya, ketika mengemudi). Pada individu dengan onset pada usia yang lebih muda, GNK akibat penyakit Alzheimer dapat menyebabkan pensiun dini. Seiring perkembangan penyakit, individu mengalami peningkatan keterbatasan dalam aktivitas instrumental dan dasar kehidupan sehari-hari, hingga secara perlahan menjadi sepenuhnya bergantung pada orang lain. Pengasuh individu dengan GNK akibat penyakit Alzheimer sering kali mengalami penurunan kualitas jaringan sosial mereka dan mengembangkan berbagai masalah kesehatan fisik maupun mental yang dapat berdampak negatif terhadap luaran bagi pengasuh maupun individu dengan GNK.

Diagnosis Banding

Gangguan Neurokognitif Lainnya

GNK mayor dan ringan akibat proses neurodegeneratif lainnya (misalnya, penyakit badan Lewy dan degenerasi frontotemporal) memiliki kesamaan dengan penyakit Alzheimer dalam hal onset yang tidak disadari dan penurunan fungsi secara bertahap, tetapi masing-masing memiliki karakteristik inti yang khas (meskipun tidak selalu ditemukan). Sebagai contoh, GNK dengan badan Lewy biasanya ditandai dengan fluktuasi fungsi kognitif yang sering terjadi pada tahap awal penyakit, karakteristik parkinsonisme, gangguan keseimbangan saat berjalan, dan halusinasi visual. Individu dengan GNK frontotemporal dapat menunjukkan varian perilaku atau bahasa yang khas. Varian perilaku biasanya pertama kali dimanifestasikan oleh perubahan yang menonjol dalam perilaku sosial, seperti disinhibisi, apati, atau perilaku perseveratif, yang tidak jarang menyebabkan individu memperoleh diagnosis psikiatris primer. Sebaliknya, varian bahasa pada GNK frontotemporal dapat dimanifestasikan oleh gangguan bahasa ekspresif atau pemahaman kata.

Pada GNK vaskular mayor atau ringan, biasanya terdapat riwayat stroke yang memiliki hubungan temporal dengan onset gangguan kognitif, dan infark atau endapan hemosiderin yang terlihat pada pencitraan otak dapat dinilai cukup untuk menjelaskan gambaran klinis. Namun, GNK vaskular mayor atau ringan memiliki banyak kesamaan karakteristik klinis dengan penyakit Alzheimer; patologi Alzheimer sering ditemukan secara tersendiri atau bersamaan dengan patologi vaskular. Perlu diperhatikan bahwa perubahan substansia alba saja tidak merupakan bukti yang cukup mengenai adanya penyakit serebrovaskular untuk mengusulkan etiologi campuran apabila pertimbangan diagnostik lainnya mendukung diagnosis GNK akibat penyakit Alzheimer. Keberadaan perubahan iskemik subkortikal pada pencitraan saraf harus diinterpretasikan secara cermat dengan mempertimbangkan ada atau tidaknya patologi Alzheimer yang terjadi secara bersamaan.

Penyakit Neurologis atau Sistemik Lainnya yang Aktif dan Terjadi Bersamaan

Penyakit neurologis atau sistemik lainnya harus dipertimbangkan apabila terdapat hubungan temporal dan tingkat keparahan yang sesuai untuk menjelaskan gambaran klinis. Pada tingkat GNK ringan, mungkin sulit membedakan etiologi penyakit Alzheimer dari etiologi kondisi medis lainnya (misalnya, gangguan tiroid atau defisiensi vitamin B12).

Gangguan Depresif Mayor

Terutama pada tingkat GNK ringan, diagnosis banding juga mencakup depresi mayor. Keberadaan depresi dapat berkaitan dengan penurunan keberfungsian sehari-hari dan konsentrasi yang buruk sehingga menyerupai GNK, tetapi perbaikan setelah penanganan depresi dapat membantu membedakan kedua kondisi tersebut. Apabila gejala yang memenuhi kriteria episode depresif mayor dinilai disebabkan oleh efek fisiologis penyakit Alzheimer, diagnosis gangguan depresif akibat penyakit Alzheimer, dengan episode yang menyerupai episode depresif mayor, harus diberikan sebagai pengganti gangguan depresif mayor.

Komorbiditas

Sebagian besar individu dengan penyakit Alzheimer merupakan individu lanjut usia dan memiliki berbagai kondisi medis yang dapat mempersulit diagnosis serta memengaruhi perjalanan klinis. GNK mayor atau ringan akibat penyakit Alzheimer umumnya terjadi bersamaan dengan penyakit serebrovaskular, yang turut berkontribusi terhadap gambaran klinis. Apabila kondisi komorbid berkontribusi terhadap GNK pada individu dengan penyakit Alzheimer, diagnosis GNK akibat berbagai etiologi harus ditegakkan.

Diagnostic Criteria

A. The criteria are met for major or mild neurocognitive disorder.

B. There is insidious onset and gradual progression of impairment in one or more cognitive domains (for major neurocognitive disorder, at least two domains must be impaired).

C. Criteria are met for either probable or possible Alzheimer’s disease as follows:

For major neurocognitive disorder:

Probable Alzheimer’s disease is diagnosed if either of the following is present; otherwise, possible Alzheimer’s disease should be diagnosed.

Evidence of a causative Alzheimer’s disease genetic mutation from family history or genetic testing.

All three of the following are present: (a). Clear evidence of decline in memory and learning and at least one other cognitive domain (based on detailed history or serial neuropsychological testing). (b) Steadily progressive, gradual decline in cognition, without extended plateaus. (c) No evidence of mixed etiology (i.e., absence of other neurodegenerative or cerebrovascular disease, or another neurological, mental, or systemic disease or condition likely contributing to cognitive decline).

For mild neurocognitive disorder:

Probable Alzheimer’s disease is diagnosed if there is evidence of a causative Alzheimer’s disease genetic mutation from either genetic testing or family history.

Possible Alzheimer’s disease is diagnosed if there is no evidence of a causative Alzheimer’s disease genetic mutation from either genetic testing or family history, and all three of the following are present:

Clear evidence of decline in memory and learning.

Steadily progressive, gradual decline in cognition, without extended plateaus.

No evidence of mixed etiology (i.e., absence of other neurodegenerative or cerebrovascular disease, or another neurological or systemic disease or condition likely contributing to cognitive decline).

D. The disturbance is not better explained by cerebrovascular disease, another neurodegenerative disease, the effects of a substance, or another mental, neurological, or systemic disorder.

Coding note:

For major neurocognitive disorder due to probable or possible Alzheimer’s disease, with behavioral disturbance, code first G30.9 Alzheimer’s disease, followed by F02.81. For major neurocognitive disorder due to probable or possible Alzheimer’s disease, without behavioral disturbance, code first G30.9 Alzheimer’s disease, followed by F02.80.

Note: The severity specifiers “mild,” “moderate,” and “severe” cannot be coded for major neurocognitive disorder but should still be recorded.

For mild neurocognitive disorder due to Alzheimer’s disease, code G31.84. (Note: Do not use the additional code for Alzheimer’s disease. “With behavioral disturbance” and “without behavioral disturbance” cannot be coded but should still be recorded.)

For major or mild neurocognitive disorder due to Alzheimer’s disease: Use additional code(s) to indicate clinically significant psychiatric symptoms due to Alzheimer’s disease (e.g., F06.2 psychotic disorder due to Alzheimer’s disease, with delusions; F06.32 depressive disorder due to Alzheimer’s disease, with major depressive–like episode).

Diagnostic Features

Beyond the neurocognitive disorder (NCD) syndrome (Criterion A), the core features of major or mild NCD due to Alzheimer’s disease include an insidious onset and gradual progression of cognitive and behavioral symptoms (Criterion B). The typical presentation is amnestic (i.e., with impairment in memory and learning). Unusual nonamnestic presentations, particularly visuospatial and logopenic aphasic variants, also exist. A significant proportion of individuals, likely more than half, first present with behavioral symptoms before the onset of cognitive symptoms; the presence of behavioral disturbance should be noted using the appropriate specifier codes. At the mild NCD phase, Alzheimer’s disease manifests typically with impairment in memory and learning, sometimes accompanied by deficits in executive function. At the major NCD phase, visuoconstructional/perceptual-motor ability and language (e.g., word retrieval) will also be impaired, particularly when the NCD is moderate to severe. Social cognition tends to be preserved until late in the course of the disease with the exception of individuals who have the less common variants with significant dysexecutive and behavioral disturbance.

A level of diagnostic certainty must be specified denoting Alzheimer’s disease as the “probable” or “possible” etiology (Criterion C). Probable Alzheimer’s disease is diagnosed in both major and mild NCD if there is evidence of a causative Alzheimer’s disease gene, either from genetic testing or from an autosomal dominant family history coupled with autopsy confirmation or a genetic test in an affected family member. At present, the designation of “probable” represents the highest level of diagnostic certainty within the current criteria framework. However, current developments in biomarkers continue to increase diagnostic certainty (e.g., when brain positron emission tomography [PET] scans may indicate the presence of Alzheimer’s pathology, such as evidence of amyloid and/or tau deposition by imaging or cerebrospinal [CSF] analysis). For major NCD, a typical clinical picture, without extended plateaus or evidence of mixed etiology, can also be diagnosed as due to probable Alzheimer’s disease. However, in some individuals there may be prolonged periods of very slow or minimal progression. For mild NCD, given the lesser degree of certainty that the deficits will progress, these features are only sufficient for a possible Alzheimer’s etiology. As stated above, however, new biomarker methods may affect the use of “probable” and “possible” in mild NCD. If the etiology appears mixed, mild NCD due to multiple etiologies should be diagnosed. In any case, for both mild and major NCD due to Alzheimer’s disease, the clinical features must not suggest another primary etiology for the NCD (Criterion D). As biomarker data continue to inform the nature of underlying pathologies, it is likely that the existence of multiple etiologies will be more systematically mapped in the future to better identify diagnostic variations in NCD due to multiple etiologies.

Associated Features

For individuals with NCD due to Alzheimer's disease, symptoms extend beyond cognitive deficits to include neuropsychiatric symptoms such as agitation, apathy, depression, delusions, and sleep disorders. Neuropsychiatric symptoms may also be described as behavioral and psychological symptoms of dementia and have been observed in neurocognitive disorders of all etiologies. These symptoms are nearly universal in Alzheimer's disease as confirmed in two U.S. population samples, with 5-year follow-up in one reporting that 98% of individuals with NCD due to Alzheimer's disease develop neuropsychiatric symptoms. Neuropsychiatric symptoms lead to disability, worsening quality of life, greater impairment in activities of daily living, faster cognitive and functional decline, greater caregiver burden, earlier institutionalization, and accelerated mortality. Neuropsychiatric symptoms are often more distressing than cognitive manifestations and are frequently the reason that health care assistance is sought. These symptoms are also frequently present at the mild NCD stage, with evidence suggesting that more than half of individuals who develop dementia begin with neuropsychiatric symptoms. At the mild NCD stage or the mildest level of major NCD, depression, irritability, and/or apathy are most often seen. With moderately severe major NCD, delusions, agitation, combativeness, and wandering are common. Late in the illness, gait disturbance, dysphagia, incontinence, myoclonus, and seizures are observed.

Prevalence

The prevalence of overall NCD due to Alzheimer’s disease rises steeply with age. In high-income countries, it ranges from 5% to 10% in individuals ages 60–69 years to at least 25% thereafter. An estimated 5.4 million Americans of all ages had dementia due to Alzheimer’s disease in 2016, including about 200,000 individuals with disease onset before age 65. Dementia due to Alzheimer’s disease is found in 11% of individuals age 65 and older and 32% of those age 85 and older. Estimates applying incidence rates of dementia due to Alzheimer’s disease to U.S. census data indicate that 81% of those with the disease are age 75 or older. The percentage of dementias attributable to Alzheimer’s disease ranges from about 60% to over 90%, depending on the setting and diagnostic criteria. Mild NCD due to Alzheimer’s disease is likely to represent a substantial fraction of mild cognitive impairment (MCI) as well.

Studies show that prevalence of dementia due to Alzheimer’s disease tends to vary by ethnoracial background; for example, in the United States, prevalence in individuals age 65 years and older ranges from 3.5% to 14.4%, depending on ethnoracial group, age, and assessment methodology. Higher prevalence has been found among African Americans and U.S. Latinx of Caribbean origin, after adjustment for gender and clinical comorbidities.

Development and Course

Major or mild NCD due to Alzheimer’s disease progresses gradually, at times with plateaus, through severe dementia to death. The mean duration of survival after diagnosis is approximately 10 years, reflecting the advanced age of the majority of individuals rather than the course of the disease; some individuals can live with the disease for as long as 20 years. Late-stage individuals are eventually mute and bedbound. Death most commonly results from aspiration in those who survive through the full course. In mild NCD due to Alzheimer’s disease, impairments increase over time, and functional status gradually declines until symptoms reach the threshold for the diagnosis of major NCD.

The onset of symptoms is usually at ages 70 through 89; early-onset forms seen in individuals ages 40–59 are often, but not always, related to known causative mutations. Symptoms and pathology do not differ much by onset ages. However, younger individuals are more likely to survive the full course of the disease, while older individuals are more likely to have numerous medical comorbidities that affect the course and management of the illness. Diagnostic complexity is higher in older adults because of the increased likelihood of comorbid medical illness and mixed pathology. Age at symptom onset, rate of cognitive decline, and survival rates appear to vary by ethnoracial background. For example, compared with non-Latinx Whites, U.S. Latinx can develop Alzheimer’s disease symptoms up to 4 years earlier, African Americans tend to show slower cognitive decline, and both underserved groups may have longer survival periods.

Risk and Prognostic Factors

A number of risk factors have been identified, including low educational status, midlife hypertension, obesity, and hearing loss, as well as late-life smoking, depression, physical inactivity, social isolation, and diabetes. The co-occurrence of multiple vascular risk factors also increases risk for Alzheimer’s disease and may act by increasing cerebrovascular pathology or also through direct effects on Alzheimer’s pathology. Traumatic brain injury, especially in men, may increase risk for major or mild NCD due to Alzheimer’s disease, although this relationship remains controversial.

Genetic and physiological

Age is definitively the strongest risk factor for Alzheimer’s disease, as the prevalence estimates demonstrate. A strong genetic predisposition (60%–80% of attributable risk) has been demonstrated. Rare mutations on chromosomes 1, 14, and 21 follow Mendelian inheritance, leading to autosomal dominant forms. Individuals with Down syndrome (trisomy 21) may develop Alzheimer’s disease if they survive to midlife. The most common risk factors are polygenic, with more than 45 risk genes/loci having been identified, typically with small effects on risk. The strongest genetic susceptibility polymorphism, apolipoprotein E4 (APOE*E4), increases risk and decreases age at onset, particularly in homozygous individuals, although some homozygous individuals survive to advanced ages without developing symptoms.

Ethnoracial and national origin are related to the genetic susceptibility profile for Alzheimer’s disease. While APOE*E4 is associated with Alzheimer’s disease risk, this association has not been consistently found across all ethnic and racialized groups. For example, some studies have identified a unique mutation in the Gly206Ala presenilin 1 gene among individuals of Puerto Rican descent with Alzheimer’s disease, which is also related to early onset. Moreover, some studies have found a stronger association with ABCA7, a protein transporter gene, among individuals who identify as African American than among U.S. Whites.

Culture-Related Diagnostic Issues

Detection of an NCD may be more difficult in cultural and socioeconomic settings where memory loss is considered normal in old age, where older adults face fewer cognitive demands in everyday life, or where very low educational levels pose greater challenges to objective cognitive assessment.

Sex- and Gender-Related Diagnostic Issues

Women were found to have a higher incidence of Alzheimer’s disease than men in several European studies, but the incidence was similar in men and women in most North American studies. Some studies suggested that the symptoms of dementia progress faster in women than in men. However, because women perform better than men of the same age on some verbal memory tests, it is also possible that gender differences reflect the cut-off scores of tests used to support a diagnosis. Different cut-off scores may be useful in men and women when assessing for mild cognitive impairment.

Diagnostic Markers

Amyloid-predominant neuritic plaques, tau-predominant neurofibrillary tangles, and neuronal loss observed microscopically or manifested in regional cortical atrophy (e.g., hippocampal, parietal, frontal) are hallmarks of the pathological diagnosis of Alzheimer’s disease and may be confirmed via postmortem histopathological examination. For early-onset cases with apparent autosomal dominant inheritance, a mutation in one of the known causative Alzheimer’s disease genes—amyloid precursor protein (APP), presenilin 1 (PSEN1), or presenilin 2 (PSEN2)—may be involved, and genetic testing for such mutations is commercially available, although usually without clinical utility. While APOE E*4 cannot serve as a diagnostic marker because it is a risk factor (i.e., neither necessary nor sufficient for disease occurrence), in rare instances genetic testing at this locus may have utility in clinical settings.

Since amyloid beta-42 deposition in the brain occurs early in the pathophysiological cascade, amyloid-based diagnostic tests such as amyloid imaging on brain PET scans and reduced levels of amyloid beta-42 in the CSF may have diagnostic value. Similarly, tau PET imaging or CSF analyses for elevated total tau or phospho-tau levels are available for clinical use. Signs of neuronal injury, such as hippocampal and temporoparietal cortical atrophy on a magnetic resonance image scan and temporoparietal hypometabolism on a fluorodeoxyglucose PET scan, provide evidence of neuronal damage but are less specific for Alzheimer’s disease. Most of these biomarkers have been validated and are widely available in tertiary care settings. Blood-derived biomarkers for Alzheimer’s disease are being developed and are likely to become clinically available as diagnostic, prognostic, and theranostic indicators.

Association With Suicidal Thoughts or Behavior

Alzheimer’s disease is associated with a moderate risk of suicide even many years after the diagnosis; thus, ongoing assessment of mood and suicidality is appropriate. A large population study in Denmark found that the risk of suicide in individuals with a hospital-determined diagnosis of dementia was three- to eightfold greater compared with persons without dementia. In contrast, several other studies found mixed results regarding suicide risk in individuals with Alzheimer’s disease. A review of the neurobiology of suicide in the elderly found preliminary evidence of an association with cognitive deficits and elderly suicidal behavior, especially regarding impaired decision-making and reduced cognitive inhibition.

Functional Consequences of Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to Alzheimer’s Disease

Because of the effect on cognition, behavior, and functioning, NCD due to Alzheimer’s disease has a serious and substantial impact on individuals, their caregivers, and families. Early in the disease course, memory loss, disorientation, and mood symptoms adversely impact independence, and create safety concerns (e.g., around driving). For individuals with onset at younger ages, NCD due to Alzheimer’s disease can lead to early retirement. As the disease advances, individuals become increasingly disabled in instrumental and basic daily living activities, slowly becoming fully dependent on others. Caregivers for individuals with NCD due to Alzheimer’s disease often see their social network deteriorate and develop a series of health and mental health problems that can adversely affect outcomes for both the caregiver and the individual with the NCD.

Differential Diagnosis

Other neurocognitive disorders

Major and mild NCDs due to other neurodegenerative processes (e.g., Lewy body disease, frontotemporal degeneration) share the insidious onset and gradual decline caused by Alzheimer’s disease but have distinctive core features of their own (which are not always present). For example, NCD with Lewy bodies is typically characterized by frequent fluctuations in cognition early in the disease, parkinsonian features, gait imbalances, and visual hallucinations. Individuals with frontotemporal NCD may present with a distinct behavioral or language variant. The behavioral variant typically first manifests with prominent changes in social behavior, such as disinhibition, apathy, or perseverative behavior, that may not infrequently lead to a primary psychiatric diagnosis. In contrast, the language variant of frontotemporal NCD may manifest with impairments in expressive language or word comprehension.

In major or mild vascular NCD, there is typically a history of stroke temporally related to the onset of cognitive impairment, and infarcts or hemosiderin deposits observed on brain imaging can be judged sufficient to account for the clinical picture. However, major or mild vascular NCD shares many clinical features with Alzheimer’s disease; frequently Alzheimer’s pathology is present alone or in combination with vascular pathologies. It should be noted that white matter change alone does not constitute enough evidence of cerebrovascular disease to propose a mixed etiology if the other diagnostic considerations support the diagnosis of NCD due to Alzheimer’s disease. The presence of subcortical ischemic changes on neuroimaging must be interpreted carefully in view of whether concurrent Alzheimer’s pathology is present.

Other concurrent, active neurological or systemic illness

Other neurological or systemic illness should be considered if there is an appropriate temporal relationship and severity to account for the clinical picture. At the mild NCD level, it may be difficult to distinguish an Alzheimer’s disease etiology from that of another medical condition (e.g., thyroid disorders, vitamin B12 deficiency).

Major depressive disorder

Particularly at the mild NCD level, the differential diagnosis also includes major depression. The presence of depression may be associated with reduced daily functioning and poor concentration that may resemble an NCD, but improvement with treatment of depression may be useful in making the distinction. If the symptoms meeting criteria for a major depressive episode are judged to be due to the physiological effects of Alzheimer’s disease, a diagnosis of depressive disorder due to Alzheimer’s disease, with major depressive–like episode, should be given instead of major depressive disorder.

Comorbidity

Most individuals with Alzheimer’s disease are elderly and have multiple medical conditions that can complicate diagnosis and influence the clinical course. Major or mild NCD due to Alzheimer’s disease commonly co-occurs with cerebrovascular disease, which contributes to the clinical picture. When a comorbid condition contributes to the NCD in an individual with Alzheimer’s disease, then NCD due to multiple etiologies should be diagnosed.