F02.80 F02.81 G31.84 17_11

Gangguan Neurokognitif Mayor atau Ringan Akibat Infeksi HIV

Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to HIV Infection

Major and Mild Neurocognitive Disorders DSM-5-TR 1x dibaca

Kriteria Diagnostik

Kriteria untuk gangguan neurokognitif mayor atau ringan telah terpenuhi.
Terdapat infeksi virus imunodefisiensi manusia (HIV) yang telah terdokumentasi.
Gangguan neurokognitif tidak dapat dijelaskan secara lebih baik oleh kondisi yang tidak berkaitan dengan HIV, termasuk penyakit otak sekunder seperti leukoensefalopati multifokal progresif atau meningitis kriptokokus.
Gangguan neurokognitif tidak disebabkan oleh kondisi medis lainnya dan tidak dapat dijelaskan secara lebih baik oleh gangguan mental.

Catatan Pengodean:

Untuk gangguan neurokognitif mayor akibat infeksi HIV, dengan gangguan perilaku, gunakan terlebih dahulu kode B20 infeksi HIV, diikuti dengan F02.81 gangguan neurokognitif mayor akibat infeksi HIV, dengan gangguan perilaku.

Untuk gangguan neurokognitif mayor akibat infeksi HIV, tanpa gangguan perilaku, gunakan terlebih dahulu kode B20 infeksi HIV, diikuti dengan F02.80 gangguan neurokognitif mayor akibat infeksi HIV, tanpa gangguan perilaku.

Catatan: Penanda tingkat keparahan “ringan”, “sedang”, dan “berat” tidak dapat dikodekan untuk gangguan neurokognitif mayor, tetapi tetap harus dicatat.

Untuk gangguan neurokognitif ringan akibat infeksi HIV, gunakan kode G31.84. (Catatan: Jangan menggunakan kode tambahan untuk infeksi HIV. Penanda “dengan gangguan perilaku” dan “tanpa gangguan perilaku” tidak dapat dikodekan, tetapi tetap harus dicatat.)

Untuk gangguan neurokognitif mayor atau ringan akibat infeksi HIV: Gunakan kode tambahan untuk menunjukkan gejala psikiatris yang bermakna secara klinis akibat infeksi HIV (misalnya, F06.34 gangguan bipolar dan gangguan terkait akibat infeksi HIV, dengan karakteristik campuran; F07.0 perubahan kepribadian akibat cedera otak traumatis, tipe apatis).

Karakteristik Diagnostik

Penyakit HIV disebabkan oleh infeksi virus imunodefisiensi manusia tipe 1 (HIV-1), yang diperoleh melalui paparan cairan tubuh individu yang terinfeksi, baik melalui penggunaan zat dengan cara suntik, kontak seksual tanpa perlindungan, maupun paparan yang tidak disengaja atau iatrogenik (misalnya, cedera akibat tertusuk jarum pada tenaga medis). HIV menginfeksi beberapa jenis sel, terutama limfosit T penolong (CD4) dan monosit. Seiring waktu, infeksi dapat menyebabkan penurunan jumlah sel CD4 yang berat sehingga mengakibatkan gangguan sistem kekebalan tubuh yang berat, yang sering kali menyebabkan infeksi oportunistik dan neoplasma. Monosit yang terinfeksi dapat memasuki sistem saraf pusat sehingga menyebabkan infeksi pada makrofag dan mikroglia. Sebagian kecil astrosit dapat menjadi tempat berlangsungnya infeksi HIV yang produktif. Bentuk lanjut dari infeksi HIV disebut sindrom imunodefisiensi didapat (acquired immune deficiency syndrome atau AIDS). Diagnosis HIV dikonfirmasi melalui metode laboratorium yang telah ditetapkan, seperti pemeriksaan reaksi berantai polimerase transkripsi balik (RT-PCR) untuk RNA HIV dan pemeriksaan kombinasi antibodi/antigen. Perlu diperhatikan bahwa pemeriksaan HIV mandiri di rumah juga telah tersedia.

Sebagian individu dengan infeksi HIV mengalami gangguan neurokognitif (GNK), yang umumnya menunjukkan “pola subkortikal” dengan gangguan fungsi eksekutif yang menonjol, perlambatan kecepatan pemrosesan informasi, kesulitan dalam tugas-tugas perhatian yang lebih menuntut, serta kesulitan mempelajari informasi baru, tetapi mengalami lebih sedikit masalah dalam mengingat kembali informasi yang telah dipelajari. Pada GNK mayor, perlambatan tersebut dapat sangat menonjol. Kesulitan bahasa, seperti afasia, jarang ditemukan, meskipun penurunan kelancaran berbahasa dapat diamati. Proses patogenik HIV dapat memengaruhi bagian otak mana pun; oleh karena itu, pola gangguan lainnya juga mungkin terjadi.

Karakteristik Penyerta

GNK mayor atau ringan akibat infeksi HIV lebih banyak ditemukan pada individu dengan usia yang semakin lanjut, tingkat pendidikan yang lebih rendah, atau berjenis kelamin perempuan, serta pada individu dengan gangguan depresif mayor, gangguan penggunaan alkohol atau zat lainnya, dan komorbiditas medis (terutama diabetes dan hipertensi). Risiko GNK akibat infeksi HIV juga meningkat apabila terdapat salah satu dari kondisi berikut: episode imunosupresi sebelumnya, jumlah virus yang tinggi dalam cairan serebrospinal, serta peningkatan kadar faktor nekrosis tumor-alfa (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), protein C-reaktif, D-dimer, sCD14, sCD163, dan rantai ringan neurofilamen dalam darah perifer, atau indikator laboratorium klinis penyakit HIV stadium lanjut, seperti jumlah CD4 terendah yang rendah, anemia, dan hipoalbuminemia. Individu dengan GNK mayor dapat menunjukkan karakteristik neuromotor yang lebih menonjol, seperti gangguan koordinasi yang berat, ataksia, dan perlambatan gerakan. Karakteristik tersebut dapat menjadi semakin menonjol seiring perkembangan GNK.

Prevalensi

Bergantung pada stadium klinis penyakit HIV, sekitar sepertiga hingga lebih dari separuh individu yang terinfeksi HIV memiliki setidaknya beberapa bukti gangguan neurokognitif. Namun, sebagian besar gangguan tersebut tidak memenuhi kriteria GNK ringan dan lebih tepat menggambarkan individu dengan gangguan neurokognitif asimtomatik (asymptomatic neurocognitive impairment atau ANI), yaitu individu yang mungkin menunjukkan kinerja di bawah standar pada satu atau lebih tes kemampuan neurokognitif, tetapi tidak mengalami gangguan pada status fungsional. Data dari Amerika Utara dan Eropa Barat sebagian besar menunjukkan bahwa ANI mencakup mayoritas gangguan neurokognitif, sedangkan GNK ringan akibat HIV ditemukan pada sekitar seperempat individu, dan kriteria GNK mayor biasanya terpenuhi pada kurang dari 5% individu dengan gangguan neurokognitif terkait HIV. Di Jerman, prevalensi keseluruhan GNK terkait HIV di antara peserta klinik HIV adalah 43%, dengan 90% di antaranya sedang menjalani pengobatan: 20% mengalami ANI, 17% mengalami GNK ringan, dan 6% mengalami demensia terkait HIV. Di negara-negara berpendapatan rendah dan menengah, prevalensi GNK terkait HIV lebih tinggi pada individu dengan HIV yang tidak mendapatkan pengobatan. Di wilayah dunia lainnya, serta dalam kelompok penelitian yang sebagian besar terdiri atas individu terinfeksi HIV yang menjalani pengobatan antiretroviral efektif dan diperiksa menggunakan rangkaian tes kognitif yang komprehensif, angka keseluruhan gangguan kognitif ditemukan sekitar 25%–35%.

Di Amerika Serikat, insidensi infeksi HIV lebih tinggi pada laki-laki dibandingkan dengan perempuan dalam setiap kelompok etnis. Namun, bukti penelitian mendukung adanya perbedaan berdasarkan jenis kelamin pada GNK akibat infeksi HIV, dengan gangguan neurokognitif yang lebih sering ditemukan pada perempuan, termasuk ketika jenis kelamin tetap diperhitungkan sebagai faktor risiko dalam analisis multivariat. Angka gangguan yang lebih tinggi pada perempuan mungkin berkaitan dengan perbedaan kualitas pendidikan.

Perkembangan dan Perjalanan Gangguan

Dalam perkembangan dan perjalanan GNK akibat HIV, individu dapat mengalami gangguan neurokognitif ketika infeksi HIV masih bersifat asimtomatik. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (Centers for Disease Control and Prevention) mengklasifikasikan infeksi HIV yang mendasarinya ke dalam tiga stadium, yaitu asimtomatik, simptomatik awal, dan simptomatik lanjut/AIDS. Perjalanan GNK akibat infeksi HIV dapat berupa pemulihan, perbaikan, keadaan yang tetap stabil, perburukan secara perlahan, perburukan secara cepat, atau perjalanan yang berfluktuasi. Perkembangan gangguan neurokognitif yang cepat jarang ditemukan dalam konteks pengobatan kombinasi antiretroviral yang tersedia saat ini, meskipun kondisi tersebut masih dapat terjadi pada subkelompok individu yang berkaitan dengan usia lebih lanjut, serta adanya komorbiditas tertentu yang mendorong terjadinya gangguan kognitif. Meskipun demikian, pada sebagian besar individu dengan HIV, perubahan status mental yang mendadak memerlukan evaluasi terhadap penyebab medis lainnya yang mungkin mendasari perubahan kognitif, termasuk infeksi sekunder. Karena infeksi HIV terutama memengaruhi wilayah subkortikal selama perjalanan penyakit, termasuk substansia alba bagian dalam, perkembangan gangguan mengikuti pola subkortikal. Pola gangguan kognitif subkortikal ditandai dengan perlambatan proses mental yang berkaitan dengan disfungsi motorik, defisit pembelajaran prosedural, dan defisit mengingat kembali secara bebas, sedangkan memori pengenalan, kemampuan abstraksi verbal, dan penamaan relatif tetap terjaga.

Karena infeksi HIV dapat memengaruhi berbagai wilayah otak dan penyakit dapat mengikuti beragam pola perjalanan bergantung pada komorbiditas yang menyertai serta konsekuensi infeksi HIV, perjalanan keseluruhan GNK akibat infeksi HIV memiliki tingkat heterogenitas yang cukup besar. Profil neurokognitif subkortikal dapat berinteraksi dengan usia sepanjang rentang kehidupan, sehingga terjadi interaksi antara usia dan stadium klinis penyakit HIV pada domain memori episodik dan gangguan motorik (misalnya, perlambatan cara berjalan). Interaksi ini meningkatkan prevalensi keseluruhan gangguan neurokognitif serta kemungkinan bahwa gangguan tersebut akan menjadi lebih menonjol pada usia lanjut.

Penularan infeksi HIV biasanya terjadi pada orang dewasa di negara-negara berpendapatan tinggi melalui perilaku berisiko tinggi (misalnya, hubungan seksual tanpa perlindungan dan penggunaan zat dengan cara suntik), yang dimulai pada akhir masa remaja dan mencapai puncaknya pada masa dewasa muda hingga paruh baya, dengan kontribusi yang bermakna tetap ditemukan hingga usia yang lebih tua. Di wilayah berpendapatan rendah, ketika pemeriksaan HIV dan pengobatan antiretroviral bagi perempuan hamil tidak mudah diakses, penularan perinatal umum terjadi. GNK pada bayi dan anak-anak tersebut dapat terutama dimanifestasikan sebagai keterlambatan perkembangan saraf. Seiring individu yang menjalani pengobatan HIV dapat bertahan hidup hingga usia lanjut, kemungkinan munculnya efek neurokognitif tambahan dan interaktif antara HIV dan penuaan, termasuk GNK lainnya (misalnya, akibat penyakit Alzheimer atau penyakit Parkinson), menjadi semakin besar. Lebih dari 50% individu dengan HIV di Amerika Serikat berusia lebih dari 50 tahun. Terapi antiretroviral jangka panjang diindikasikan untuk mengendalikan infeksi HIV secara berkelanjutan. Namun, beberapa terapi antiretroviral dapat berkaitan dengan peradangan, efek neurotoksik, dan perubahan metabolik yang dapat menyebabkan gangguan vaskular serta secara tidak langsung meningkatkan gangguan neurokognitif bersamaan dengan proses penuaan dan komorbiditas medis yang mungkin memperburuk fungsi kognitif.

Faktor Risiko dan Prognostik

Secara paradoks, GNK akibat infeksi HIV tidak mengalami penurunan yang signifikan sejak tersedianya terapi antiretroviral yang efektif, meskipun gambaran klinis yang paling berat (yang sesuai dengan diagnosis GNK mayor) telah menurun secara tajam. Faktor-faktor yang berkontribusi mungkin mencakup pengendalian HIV yang tidak memadai di sistem saraf pusat (SSP), berkembangnya galur virus yang resistan terhadap obat antiretroviral, efek peradangan sistemik dan otak kronis jangka panjang, serta pengaruh faktor komorbid seperti penuaan, gangguan penggunaan zat, hipertensi, diabetes, riwayat trauma SSP sebelumnya, dan koinfeksi seperti infeksi virus hepatitis C. Paparan kronis terhadap obat antiretroviral juga telah dikaitkan dengan efek neurotoksik yang ditimbulkan oleh obat tersebut secara langsung.

Penanda Diagnostik

Diagnosis HIV dapat ditegakkan melalui pemeriksaan yang dilakukan terhadap darah, cairan oral, atau urine. Selain itu, pemeriksaan karakteristik HIV dalam cairan serebrospinal dapat membantu apabila menunjukkan jumlah virus yang jauh lebih tinggi dalam cairan serebrospinal dibandingkan dengan plasma, atau apabila terdapat indikator tingkat peradangan saraf yang tinggi. Pencitraan saraf (misalnya, pencitraan resonansi magnetik [MRI]) dapat menunjukkan penurunan volume otak secara keseluruhan, penipisan korteks, penurunan volume substansia alba, serta area kelainan substansia alba yang tersebar tidak merata (hiperintensitas). MRI otak atau pungsi lumbal dapat membantu menyingkirkan kondisi medis tertentu (misalnya, meningitis kriptokokus, meningoensefalitis, ensefalitis akibat virus herpes simpleks tipe 1 atau tipe 2, serta leukoensefalopati multifokal progresif) yang mungkin berkontribusi terhadap perubahan SSP dalam konteks AIDS. Teknik khusus seperti pencitraan tensor difusi dapat menunjukkan kerusakan pada traktus substansia alba tertentu. Teknik pelabelan spin arteri (arterial spin-labeling atau ASL), yang dikembangkan sebagai jenis MRI baru (ASL-MRI), dapat menunjukkan perubahan regional pada perfusi otak dalam waktu 3–5 menit tanpa pemberian zat penanda dari luar tubuh, sedangkan pemindaian tomografi emisi positron terhadap protein translokator 18-kDa (TSPO) dapat menunjukkan adanya peradangan saraf.

Konsekuensi Fungsional Gangguan Neurokognitif Mayor atau Ringan Akibat Infeksi HIV

Konsekuensi fungsional GNK mayor atau ringan akibat infeksi HIV bervariasi antarindividu. Dengan demikian, gangguan fungsi eksekutif dan perlambatan pemrosesan informasi dapat secara substansial menghambat kepatuhan terhadap regimen terapi antiretroviral yang efektif, meskipun regimen tersebut telah sangat disederhanakan sejak pertama kali diperkenalkan. Oleh karena itu, status fungsional harus dinilai dan dihubungkan secara langsung dengan gangguan neurokognitif untuk menentukan tingkat keparahan GNK. Status fungsional yang berkaitan dengan gangguan neurokognitif akibat HIV harus dibedakan dari disfungsi yang disebabkan oleh gangguan lain yang terjadi secara bersamaan dan dapat memengaruhi fungsi neurokognitif.

Diagnosis Banding

Apabila terdapat komorbiditas, seperti infeksi lainnya (misalnya, virus hepatitis C dan sifilis), gangguan penggunaan zat (misalnya, gangguan penggunaan metamfetamin), riwayat cedera otak traumatis, atau kondisi perkembangan saraf, GNK mayor atau ringan akibat infeksi HIV dapat didiagnosis selama terdapat bukti bahwa infeksi HIV telah memperburuk GNK yang disebabkan oleh kondisi yang telah ada sebelumnya atau kondisi komorbid tersebut. Pada orang dewasa lanjut usia, onset penurunan fungsi neurokognitif yang berkaitan dengan penyakit serebrovaskular atau neurodegenerasi primer (misalnya, GNK mayor atau ringan akibat penyakit Alzheimer) mungkin perlu dibedakan. Kondisi-kondisi tersebut dapat ditunjukkan oleh perjalanan penurunan fungsi yang relatif lebih progresif dibandingkan dengan yang ditemukan pada GNK akibat HIV. Infeksi HIV sendiri telah terbukti meningkatkan risiko penyakit serebrovaskular. Karena imunodefisiensi yang lebih berat dapat menyebabkan infeksi oportunistik pada otak (misalnya, toksoplasmosis dan kriptokokosis) serta neoplasia (misalnya, limfoma SSP), onset GNK yang mendadak atau perburukan GNK secara tiba-tiba memerlukan pemeriksaan aktif terhadap etiologi selain HIV. Delirium penting untuk dipertimbangkan karena sering terjadi selama perjalanan penyakit pada individu dengan HIV dan dapat disebabkan oleh berbagai etiologi (termasuk koinfeksi SARS-CoV-2).

Komorbiditas

Penyakit HIV disertai peradangan sistemik dan SSP yang bersifat kronis serta penyakit-penyakit yang dapat berkaitan dengan GNK. Komplikasi tersebut dapat menjadi bagian dari patogenesis GNK mayor atau ringan maupun gangguan neurokognitif asimtomatik (ANI) akibat infeksi HIV. HIV sering terjadi bersamaan dengan kondisi seperti gangguan penggunaan zat dan infeksi menular seksual lainnya. Berbagai komorbiditas medis dan psikiatris telah diidentifikasi sebagai faktor yang meningkatkan kemungkinan diagnosis GNK akibat infeksi HIV. Perempuan serta anggota kelompok etnis dan ras yang kurang terlayani mungkin menunjukkan variasi dalam angka komorbiditas yang berkaitan dengan GNK akibat infeksi HIV.

Diagnostic Criteria

The criteria are met for major or mild neurocognitive disorder.
There is documented infection with human immunodeficiency virus (HIV).
The neurocognitive disorder is not better explained by non-HIV conditions, including secondary brain diseases such as progressive multifocal leukoencephalopathy or cryptococcal meningitis.
The neurocognitive disorder is not attributable to another medical condition and is not better explained by a mental disorder.

Coding note:

For major neurocognitive disorder due to HIV infection, with behavioral disturbance, code first B20 HIV infection, followed by F02.81 major neurocognitive disorder due to HIV infection, with behavioral disturbance.

For major neurocognitive disorder due to HIV infection, without behavioral disturbance, code first B20 HIV infection, followed by F02.80 major neurocognitive disorder due to HIV infection, without behavioral disturbance.

Note: The severity specifiers “mild,” “moderate,” and “severe” cannot be coded for major neurocognitive disorder but should still be recorded.

For mild neurocognitive disorder due to HIV infection, code G31.84. (Note: Do not use the additional code for HIV infection. “With behavioral disturbance” and “without behavioral disturbance” cannot be coded but should still be recorded.)

For major or mild neurocognitive disorder due to HIV infection: Use additional code(s) to indicate clinically significant psychiatric symptoms due to HIV infection (e.g., F06.34 bipolar and related disorder due to HIV infection, with mixed features; F07.0 personality change due to traumatic brain injury, apathetic type).

Diagnostic Features

HIV disease is caused by infection with human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1), which is acquired through exposure to bodily fluids of an infected individual through injection substance use, unprotected sexual contact, or accidental or iatrogenic exposure (e.g., needle puncture injury to medical personnel). HIV infects several types of cells, most particularly “T helper” (CD4) lymphocytes and monocytes. Over time, the infection can cause severe decreases in the CD4 count, resulting in severe immunocompromise, often leading to opportunistic infections and neoplasms. Infected monocytes can enter the central nervous system, leading to infection of macrophages and microglia. A small percentage of astrocytes may harbor productive HIV infection. The advanced form of HIV infection is termed acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Diagnosis of HIV is confirmed by established laboratory methods, such as the reverse-transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) assay for HIV RNA and the antibody/antigen combination test. Of note, in-home self-testing for HIV is available.

Some individuals with HIV infection develop a neurocognitive disorder (NCD), which generally shows a “subcortical pattern” with prominently impaired executive function, slowing of processing speed, problems with more demanding attentional tasks, and difficulty in learning new information, but fewer problems with recall of learned information. In major NCD, slowing may be prominent. Language difficulties, such as aphasia, are uncommon, although reductions in fluency may be observed. HIV pathogenic processes can affect any part of the brain; therefore, other patterns are possible.

Associated Features

Major or mild NCD due to HIV infection is more prevalent in individuals of increasing age, lower educational level, or female sex, and among those with major depressive disorder, alcohol or other substance use disorders, and medical comorbidities (particularly diabetes and hypertension). The NCD risk due to HIV infection is also increased with any of the following: prior episodes of immunosuppression, high viral loads in the cerebrospinal fluid, and increased levels of tumor necrosis factor–alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), C-reactive protein, D-dimer, sCD14, sCD163, and neurofilament light chain in the peripheral blood or clinical laboratory indicators of advanced HIV disease, such as a low CD4 cell nadir, anemia, and hypoalbuminemia. Individuals with major NCD may show more prominent neuromotor features, such as severe incoordination, ataxia, and motor slowing. These features may become more prominent with NCD disease progression.

Prevalence

Depending on the clinical stage of HIV disease, approximately one-third to over one-half of HIV-infected individuals have at least some evidence of a neurocognitive disturbance, but most of these disturbances would not meet criteria for mild NCD and would instead represent individuals with asymptomatic neurocognitive impairment (ANI), who may have substandard performance on one or more tests of neurocognitive abilities but do not have any impairment in functional status. Rates in North America and Western Europe have largely shown that ANI accounts for the majority of neurocognitive disturbances, whereas mild NCD due to HIV accounts for approximately one-quarter of individuals, and major NCD criteria are met for typically less than 5% of individuals with HIV-related neurocognitive disturbances. In Germany, the overall prevalence of HIV-associated NCDs among HIV clinic participants was 43%, 90% of whom were in treatment: 20% had ANI, 17% had mild NCD, and 6% had HIV-associated dementia. In low- and middle-income countries, prevalence of HIV-associated NCDs is higher among untreated individuals with HIV. In other parts of the world, and in cohorts composed mostly of individuals infected with HIV on effective antiretroviral treatment tested with comprehensive cognitive test batteries, the overall rates of cognitive impairment were found to be around 25%–35%.

In the United States, the incidence of HIV infection is higher in men than in women in every ethnic group. However, evidence supports a sex difference in NCD due to HIV infection, with more frequent neurocognitive impairment in women, including when sex is maintained as a risk factor in a multivariate analysis. The higher rate of impairment in women may be associated with differences in educational quality.

Development and Course

In the development and course of NCD due to HIV, individuals may have neurocognitive impairment when the HIV infection is asymptomatic; the Centers for Disease Control and Prevention classifies the underlying HIV infection in three stages: asymptomatic, early symptomatic, and late symptomatic/AIDS. The course of NCD due to HIV infection can resolve, improve, remain stable, slowly worsen, rapidly worsen, or have a fluctuating course. Rapid progression of neurocognitive impairment is uncommon in the context of currently available combination antiretroviral treatment, although it may still occur in the context of a subgroup associated with older age, as well as in association with specific comorbidities promoting cognitive impairment. Nevertheless, for the predominant proportion of individuals with HIV, an abrupt change in mental status warrants an evaluation of other medical sources for the cognitive change, including secondary infections. Because HIV infection preferentially affects subcortical regions over the course of illness, including deep white matter, the progression of the disorder follows a subcortical pattern. The subcortical pattern of cognitive impairment is characterized by mental slowing associated with motor dysfunction, procedural learning deficits, and free recall deficits, with relative sparing of recognition memory, verbal abstraction, and naming.

Because HIV infection can affect a variety of brain regions and the illness can take on many different trajectories depending on associated comorbidities and the consequences of HIV infection, the overall course of an NCD due to HIV infection has considerable heterogeneity. A subcortical neurocognitive profile may interact with age over the life course, such that an interaction occurs between age and clinical stage of HIV disease in the domains of episodic memory and motor impairment (e.g., slowed gait). This interaction increases the overall prevalence of neurocognitive impairment and the likelihood that it will be more pronounced in later life.

Acquisition of HIV infection typically occurs in adults in high-income countries, via high-risk behaviors (e.g., unprotected sex; injection substance use) beginning in late adolescence and peaking during young and middle adulthood, with a significant contribution persisting into older age. In lower-income regions, where HIV testing and antiretroviral treatments for pregnant women are not readily available, perinatal transmission is common. The NCD in such infants and children may manifest primarily as neurodevelopmental delay. As individuals treated for HIV survive into older age, additive and interactive neurocognitive effects of HIV and aging, including other NCDs (e.g., due to Alzheimer’s disease, due to Parkinson’s disease), are possible. More than 50% of individuals with HIV in the United States are older than 50 years. Long-term antiretroviral therapy is indicated for the ongoing control of HIV infection. However, some antiretroviral therapy may be associated with inflammation, neurotoxic effects, and metabolic changes that can lead to vascular compromise and indirectly increase neurocognitive impairment in conjunction with aging and medical comorbidities that may worsen cognition.

Risk and Prognostic Factors

Paradoxically, NCD due to HIV infection has not declined significantly with the advent of effective antiretroviral therapy, although the most severe presentations (consistent with the diagnosis of major NCD) have decreased sharply. Contributory factors may include inadequate control of HIV in the central nervous system (CNS), the evolution of antiretroviral drug-resistant viral strains, the effects of chronic long-term systemic and brain inflammation, and the effects of comorbid factors such as aging, substance use disorder, hypertension, diabetes, past history of CNS trauma, and co-infections, such as with the hepatitis C virus. Chronic exposure to antiretroviral drugs has also been associated with neurotoxicity in its own right.

Diagnostic Markers

An HIV diagnosis may be made from a test conducted on the blood, oral fluids, or urine. In addition, HIV characterization of the cerebrospinal fluid may be helpful if it reveals a disproportionately high viral load in the cerebrospinal fluid versus in the plasma or if there are indicators of a high level of neuroinflammation. Neuroimaging (e.g., magnetic resonance imaging [MRI]) may reveal reduction in total brain volume, cortical thinning, reduction in white matter volume, and patchy areas of abnormal white matter (hyperintensities). MRI of the brain or lumbar puncture may be helpful to exclude a specific medical condition (e.g., cryptococcal meningitis, meningoencephalitis, herpes simplex virus type 1 or type 2 encephalitis, progressive multifocal leukoencephalopathy) that might contribute to CNS changes in the context of AIDS. Specialized techniques such as diffusion tensor imaging may reveal damage to specific white matter tracts. Arterial spin-labeling (ASL) developed as a new type of MRI (ASL-MRI) may reveal regional changes in brain perfusion in 3–5 minutes without infusion of extrinsic tracers, and translocator protein 18-kDa (TSPO) positron emission tomography scanning may reveal neuroinflammation.

Functional Consequences of Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to HIV Infection

Functional consequences of major or mild NCD due to HIV infection are variable across individuals. Thus, impaired executive functions and slowed information processing may substantially interfere with adherence to the effective antiretroviral therapy regimens, although these regimens have been greatly simplified since their inception. Thus, functional status must be assessed and mapped directly to neurocognitive impairment in order to determine the severity of the NCD. Functional status related to neurocognitive impairment due to HIV should be separated from dysfunction attributable to other concomitant disorders that can affect neurocognitive function.

Differential Diagnosis

In the presence of comorbidities, such as other infections (e.g., hepatitis C virus, syphilis), substance use disorder (e.g., methamphetamine use disorder), prior traumatic brain injury, or neurodevelopmental conditions, major or mild NCD due to HIV infection can be diagnosed provided there is evidence that infection with HIV has worsened any NCDs because of such preexisting or comorbid conditions. Among older adults, onset of neurocognitive decline related to cerebrovascular disease or primary neurodegeneration (e.g., major or mild NCD due to Alzheimer’s disease) may need to be differentiated; these conditions may be suggested by a relatively more progressive course of decline than is seen in NCD due to HIV. HIV infection itself has been shown to increase the risk of cerebrovascular disease. Because more severe immunodeficiency can result in opportunistic infections of the brain (e.g., toxoplasmosis; cryptococcosis) and neoplasia (e.g., CNS lymphoma), sudden onset of an NCD or sudden worsening of an NCD demands active investigation of non-HIV etiologies. Delirium is important to consider because it occurs frequently over the disease course of individuals with HIV and may be due to multiple etiologies (including SARS-CoV-2 co-infection).

Comorbidity

HIV disease is accompanied by chronic systemic and CNS inflammation and diseases that can be associated with an NCD. These complications can be part of the pathogenesis of major or mild NCD as well as ANI due to HIV infection. HIV frequently co-occurs with conditions such as substance use disorders and other sexually transmitted infections. Both medical and psychiatric comorbidities have been identified that increase the likelihood of a diagnosis of NCD due to HIV infection. Women and members of underserved ethnic and racialized groups may show variation in the rates of the comorbidities associated with NCD due to HIV infection.